Serotonina na tropach raka. Naukowcy Politechniki Krakowskiej opracowują nowe strategie walki z glejakiem i lekoopornymi nowotworami
Serotonina, kojarzona dotąd z leczeniem chorób ośrodkowego układu nerwowego, może być nowym szlakiem w leczeniu glejaka, lekoopornych podtypów raka piersi czy prostaty. Naukowcy Politechniki Krakowskiej – we współpracy z ośrodkami w Gdańsku, Krakowie, Lublinie i Łodzi – pracują nad nowymi terapiami dla najbardziej inwazyjnych rodzajów nowotworów. A zaczęło się od badań nad leczeniem glejaków. – W nich opracowaliśmy cząsteczki, blokujące receptory serotoninowe, wywołując efekt przeciwnowotworowy. Teraz badamy ścieżki szerszego wykorzystania naszego odkrycia – mówi lider obiecujących polskich badań dr inż. Przemysław Zaręba z Wydziału Inżynierii i Technologii Chemicznej krakowskiej politechniki.
Glejak wielopostaciowy to najbardziej agresywny nowotwór mózgu. Charakteryzuje się dużą inwazyjnością – szybko zajmuje kolejne obszary. dlatego wymaga błyskawicznego i zdecydowanego leczenia. – Niestety skuteczność obecnie dostępnych metod terapeutycznych nie jest zadowalająca. W zależności od stopnia zaawansowania choroby, leczenie glejaków polega na chirurgicznym usunięciu guza, czasem w połączeniu z chemioterapią i radioterapią. W ostatnich latach obserwujemy rozwój terapii celowanych w leczeniu glejaków, czyli skierowanych na konkretne białka, uczestniczące w rozwoju guza, jednak jak na razie są one mało skuteczne – mówi o wyzwaniach dr inż. Przemysław Zaręba. W ramach projektu Proof of Concept (PoC FENG), wspólnie z naukowcami z Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, naukowiec Politechniki Krakowskiej zajął się opracowaniem niestandardowej metody terapeutycznej w leczeniu nowotworów. Opiera się na blokowaniu sygnalizacji serotoniny.
Serotonina, zwana „hormonem szczęścia” jest w organiźmie neuroprzekaźnikiem, który odpowiada m.in. za regulację nastroju, snu, apetytu oraz procesów trawiennych. W medycynie modulacja sygnalizacji serotoniny (jej blokowanie lub stymulowanie) jest raczej kojarzone z chorobami ośrodkowego układu nerwowego: depresją, schizofrenią lub chorobą Alzheimera. W ich leczeniu używa się leków regulujących poziom serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym. Można to osiągnąć np. poprzez blokowanie receptorów serotoninowych, czyli białek, odpowiadających za odbieranie sygnału, który niesie ze sobą serotonina. – Możemy sobie wyobrazić to na zasadzie analogii klucza i zamka. Receptor serotoninowy stanowi zamek, do którego kluczem jest właśnie serotonina – mówi dr Inż. Przemysław Zaręba.
Serotoninowy szlak do blokowania rozwoju nowotworów w terapii glejaków
Okazuje się jednak, że serotonina pełni znacznie więcej funkcji niż tylko regulowanie nastroju czy snu. – Coraz więcej badań wskazuje, że może również wpływać na procesy związane z rozwojem nowotworów. Oddziałując na komórki za pośrednictwem określonych receptorów, może uczestniczyć w regulacji ich namnażania, przeżycia, migracji i zdolności do naciekania otaczających tkanek. Oznacza to, że układ serotoninergiczny może mieć znaczenie nie tylko dla funkcjonowania mózgu. Wynika to z faktu, że serotonina, wiążąc się z określonymi receptorami serotoninowymi, wpływa na aktywność szlaków sygnałowych zaangażowanych w regulację wzrostu, przeżycia i namnażania komórek. Niektóre z tych szlaków, takie jak PI3K/Akt/mTOR czy MAPK/ERK, odgrywają istotną rolę również w rozwoju i progresji nowotworów. Za zamkiem, który otwarła serotonina, mieszczą się kolejne drzwi – np. białka PI3K, Akt, mTOR – które są już bezpośrednio związane z procesami nowotworzenia – wyjaśnia badacz Politechniki.
Obecnie szczególnie intensywnie pracuje się nad związkami, które będą oddziaływać bezpośrednio z białkami, takimi jak PI3K, Akt, mTOR (terapie celowane). Jednakże strategia ta ma swoje słabe strony. Po pierwsze, wspomniane białka biorą udział także w funkcjonowaniu zdrowych komórek, więc ich blokowanie może powodować zakłócenia w ich funkcjonowaniu, a w konsekwencji wystąpienie wielu efektów ubocznych podczas terapii. Po drugie, agresywne nowotwory, takie jak glejak, charakteryzują się dużą zdolnością adaptacji do zmieniających się warunków. Komórki nowotworowe mogą uruchamiać alternatywne szlaki sygnałowe, które pozwalają im przetrwać pomimo zablokowania określonego mechanizmu odpowiedzialnego za ich wzrost i przeżycie. Jeżeli nasz lek zablokuje drzwi dla komórek nowotworowych, one szukają innej drogi. Jak podkreśla dr Zaręba, zjawisko to może prowadzić do rozwoju oporności na leczenie.
W dodatki część komórek nowotworowych może przejściowo nabywać tzw. tolerancję na działanie leków. Oznacza to, że nawet w obecności substancji przeciwnowotworowej potrafią one przetrwać, niekiedy przechodząc w stan ograniczonej aktywności i spowolnionego namnażania. Po zakończeniu terapii komórki te mogą ponownie podjąć intensywny wzrost, przyczyniając się do nawrotu choroby.
– Dlatego coraz większą uwagę poświęca się poszukiwaniu alternatywnych celów molekularnych, których modulowanie mogłoby ograniczyć zdolności adaptacyjne komórek nowotworowych i zwiększyć skuteczność terapii – zaznacza Przemysław Zaręba. – W projekcie „Proof of Concept” postanowiliśmy wykorzystać rolę receptorów serotoninowych w szlakach sygnałowych, związanych z progresją nowotworów. Opracowaliśmy cząsteczki, blokujące receptory serotoninowe, których obecność stwierdzono w komórkach nowotworowych, wywołując efekt przeciwnowotworowy. Rozwiązanie to może pomóc zarówno przezwyciężyć efekt lekooporności, jak i ograniczyć liczbę ogólnoustrojowych efektów ubocznych. Obecnie nasze badania znajdują się w fazie badań przedklinicznych.
Znak „Stop” dla receptora i hamulec dla białek – jeszcze mocniejsze działanie w terapii raka prostaty
Polscy naukowcy odkryli już też, że rozwiązanie, opracowane przez nich dla terapii glejaka, można zastosować także w leczeniu innych nowotworów – raka prostaty czy piersi. Wymaga to przeprojektowania cząsteczek, zmieniając niektóre z ich właściwości (np. wpływ na przenikanie leku do mózgu, które nie jest pożądane w przypadku leczenia nowotworów piersi czy prostaty), dlatego podjęli już ten bardzo obiecujący szlak badań.
– Teraz rozwijamy badania dwutorowo. W ramach programu „Lider” opracowujemy związki dla terapii opornego na kastrację raka gruczołu krokowego. To związki, które nie tylko blokują receptor 5-HT5A, ale jednocześnie hamują aktywność białka PI3K, bezpośrednio związanego z progresją nowotworu. Skupiliśmy się na blokowaniu receptora o nazwie 5-HT5A, który w trakcie badań nad glejakami okazał się mieć największe znaczenie dla uzyskania pożądanego efektu przeciwnowotworowego. Nasza strategia pozwoliła na uzyskanie jeszcze silniejszego efektu przeciwnowotworowego w leczeniu raka prostaty, co mogłoby wpłynąć na zwiększenie szans pacjenta na przeżycie. Tu także trwają już badania przedkliniczne in vivo opracowanych przez nas cząsteczek – mówi naukowiec Politechniki.
Cząsteczkowa próba sił leku i serotoniny w modelu raka piersi
We współpracy z Instytutem Farmakologii PAN i Gdańskim Uniwersytetem Medycznym naukowcy Politechniki zaczynają też prace nad trzecim obszarem, w którym można wykorzystać w sposób niestandardowy receptor 5-HT5A.– Klasycznie związki blokujące ten receptor wiążą się z nim w tym samym miejscu, w którym wiąże się serotonina. – W nowym projekcie „Opracowanie wewnątrzkomórkowych modulatorów interakcji 5-HT5A–Gi w roli innowacyjnych inhibitorów pro-nowotworowej sygnalizacji GPCR” chcemy przeprogramować nasze cząsteczki tak, aby inaczej wiązały się ze wspomnianym receptorem 5-HT5A. Zajęliśmy się zaprojektowaniem cząsteczek, które będą wiązały się od drugiej strony białka, eliminując przy tym efekt współzawodnictwa o miejsce aktywne – naszą symboliczną „dziurkę od klucza – przez lek i serotoninę. W tym przypadku nie szukamy czegoś, co zablokuje „zamek”, ale próbujemy podeprzeć „drzwi” od drugiej strony, zablokować je tak, żeby nie mogły się otworzyć. Mechanizm ten może przyczynić się do wzrostu aktywności przeciwnowotworowej, co będziemy testować na modelu raka piersi. Liczymy, że w tym przypadku da się obejść czynniki, przyczyniające się do nawrotów choroby – zapowiada Przemysław Zaręba.
Przejście od etapu przedklinicznego badań do opracowania konkretnej terapii zależy od powodzenia badań klinicznych. Gdyby pozyskały finansowanie i przebiegały po myśli naukowców, trwałyby od trzech do pięciu lat.
Współpraca Politechniki z ośrodkami naukowymi i medycznymi z Łodzi, Krakowa, Gdańska, Lublina
Prace nad nowatorskimi terapiami onkologicznymi prowadzone są na Politechnice Krakowskiej i współpracujących z nią ośrodkach naukowych w ramach trzech projektów:
– „Nowe ligandy receptora 5-HT6 jako innowacyjna terapia w leczeniu glejaków” nr FENG.02.07-IP.05-0054/23, finansowany w ramach perspektywy Proof of Concept (PoC FENG), wartość projektu 698 880,00 PLN. Zespół badawczy: dr inż. Przemysław Zaręba – Politechnika Krakowska, Wydział Inżynierii i Technologii Chemicznej, Katedra Technologii Chemicznej i Analityki Środowiskowej, dr hab. n. med. Monika Witusik-Perkowska – Zakład Biochemii Medycznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, dr n. med. Katarzyna Oszajca – Zakład Biochemii Medycznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, mgr Pola Głowacka – Zakład Biochemii Medycznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi oraz doktorantka Międzynarodowej Szkoły Doktorskiej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, mgr inż. Julia Kuliś – Szkoła Doktorska, Politechnika Krakowska.
– „Nowe ligandy receptora 5-HT5A zdolne do hamowania sygnalizacji szlaku PI3K/Akt/mTOR jako dualne podeście w leczeniu opornego na kastracje raka gruczołu krokowego”, nr LIDER14/0035/2023, finansowany w ramach NCBR LIDER XIV.
Zespół badawczy: dr inż. Przemysław Zaręba – Politechnika Krakowska, Wydział Inżynierii i Technologii Chemicznej, Katedra Technologii Chemicznej i Analityki Środowiskowej, dr inż. Damian Kułaga – Politechnika Krakowska, Wydział Inżynierii i Technologii Chemicznej Katedra Chemii i Technologii Organicznej, mgr inż. Anna Drabczyk – Politechnika Krakowska, Wydział Inżynierii i Technologii Chemicznej Katedra Chemii i Technologii Organicznej, dr n. med. i n. o zdr. Sylwia Wnorowska – Wydział Farmaceutyczny Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, dr n. med. Dominika Piasecka – Zakład Enzymologii i Onkologii Molekularnej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, mgr Szymon Teresik – Zakład Enzymologii i Onkologii Molekularnej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, mgr Agata Grzybowska – Zakład Enzymologii i Onkologii Molekularnej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, mgr inż. Paulina Swatowska – Wydział Nauk Medycznych Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.
– „Opracowanie wewnątrzkomórkowych modulatorów interakcji 5-HT5A–Gi w roli innowacyjnych inhibitorów pro-nowotworowej sygnalizacji GPCR”, NCN Sonata, UMO-2025/59/D/ST5/02287
Zespół badawczy: dr inż. Przemysław Zaręba – Politechnika Krakowska, Wydział Inżynierii i Technologii Chemicznej, Katedra Technologii Chemicznej i Analityki Środowiskowej, dr Grzegorz Satała – Zakład Chemii Leków, Instytut Farmakologii im. Jerzego Maja Polskiej Akademii Nauk, Centrum Rozwoju Terapii Chorób Ośrodkowego Układu Nerwowego CEPHARES; dr hab. Kamila Kitowska – Zakład Enzymologii i Onkologii Molekularnej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, dr n. med. Dominika Piasecka – Zakład Enzymologii i Onkologii Molekularnej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego.
